促老 Pro-aging

相對於抗老（anti-aging），促老（pro-aging）就是加速老化的意思。

老化的源頭是遺傳物質累積改變的過程（損傷與修復之間的拉扯），從影響單一細胞機能到整個生物系統的失衡（loss of homeostasis）。凡是會加速此過程的因子，我們稱之為"促老"。

環境中有毒物質的暴露

對於環境中的有毒物質，我們一般的認知是這些東西會致癌，對身體不好。其實很多物質之所以有毒，正是因為會加速細胞老化，所以才對身體有害。舉凡空氣污染、抽煙、殺蟲劑、特定金屬/類金屬、化學鎔劑、塑化劑都會加速不同的老化標誌（aging hallmarks），影響細胞正常機能，最終導致老化疾病與縮短壽命。

我們所謂的突變源（mutagens），統指會干預遺傳物質穩定的來源。一般分成三大類：

1·物理性突變源：如紫外線^[1]、游離輻射（ex. x-ray）^[2]。

2·化學性突變源：如活性氧類（reactive oxygen species, ROS）、芳香烴類（polycyclic aromatic hydrocarbons、aromatic amine、benzene）。

3·生物性突變源：某些病毒、細菌等傳染性生物（ex. 幽門螺旋桿菌、人乳頭瘤病毒、肝炎病毒）會引發人體被感染細胞遺傳物質的改變。

裝潢建材用的甲醛、印表機的碳粉與墨水、各種食用色素與食品添加物，大家記得，越是工業化量產，越是有著潛藏的風險。可以有效的預防發霉腐敗與細菌滋生，表示對生命體有一定的毒性。

我們也無須緊張，認識環境中常見的促老因子，遇到的時候做出選擇，保護好你的遺傳物質。

加速生長就是加速老化

最初代表性的實驗（1934 by Clive McCay），兩組老鼠一組吃到飽，一組吃不飽，控制其他條件一致，唯一的差別就是吃進的卡路里不同。結果顯示熱量限制（calorie restriction）的那組老鼠的平均壽命是吃到飽那組老鼠的兩倍（894 days vs 483 days），而且不止壽命較長，熱量限制的那組也更健康，有更少的代謝、癌症等老化疾病。

上述有關營養攝取的實驗，從單細胞生物（酵母菌，yeast）一直到複雜生命體（恆河猴，rhesus macaques）都可以看到同樣的實驗結果。生物在調控營養與生長的基因，在演化上是高度保留的（evolutionary conservation）。我們都一樣，在資源充沛（吃到飽）的時候盡情生長繁衍（加速老化），而在資源匱乏（吃不飽）的時候，進行細胞的防護與修復（減緩老化）。

當生物體偵測到營養，會啟動合成訊號（insulin signaling pathway, mTOR）與促進合成代謝（anabolism）的賀爾蒙（ex, 生長激素，睪固酮）。透過實驗可以看到這些路徑與細胞老化以及生命體壽命的關連性。

當我們透過實驗，使這些合成路徑的基因突變時，我們製造出了超長壽的酵母菌、線蟲、果蠅、一直到老鼠。

以線蟲（C. elegans AKA nematode）為例：

正常來說，線蟲進食後血糖增加，胰島素上升，藉由DAF-2受器（insuline receptor）感測到胰島素之後，再藉由AGE-1蛋白去發送訊號，促進生長繁衍（也就是老化）。

我們透過實驗，使製造這兩個蛋白的基因（age-1, daf-2）發生突變，上述的胰島素傳遞路徑（促進細胞運用能量）變成無法有效作用，線蟲因此長期過著省吃儉用（dauer larva）的生活，也不愛繁衍下一代，但可以活本來10倍以上的壽命（線蟲一般平均壽命為20天，而透過上述基因突變的線蟲可以活到2~300天，相當於人類活超過1000歲）。

但要注意的是，上述超長壽的線蟲是活在實驗室裡的，促使壽命延長的基因突變是有所犧牲的。線蟲身體會變的比較脆弱（fragile），生殖能力也會一併下降。真的放到野外並不一定會比一般線蟲有更好的存活率或平均壽命。

不要懷疑，現代的人，還比較像是活在實驗室培養皿（petri dish）上面的線蟲（食物過剩，公共衛生的提升...）。

雖然沒有在人類上進行這種基因改造的實驗，但我們可以從先天生長激素基因出問題的族群看到類似的表現。

Laron 氏侏儒症候群（Laron syndrome）是生長激素受器的基因突變（growth hormone receptor mutation）。位於厄瓜多（Ecuador）有個偏遠的村落，人會長的非常短小，但他們有著極低的癌症與糖尿病發生率。雖然研究顯示平均壽命與一般人相同，但統計顯示他們因為酒精、意外而死亡比率明顯偏高。

並不是說沒有生長激素、睪固酮等促進合成的激素，會有利於健康長壽，而是過高一定促老。合成代謝本就是不可或缺的，細胞組織修復也是合成代謝的一部份，但過多的合成代謝等於促老，一直吃，過渡生長，都是在加速老化。

肌力訓練可以有效降低全因死亡率，是健康老化不可或缺的一環。但超過一個標準後，肌肉組織的生物時鐘會提早衰老，各種心血管病的發生率不降反升，是標準的J curve表現。健力健美選手的平均壽命比一般人短上許多。需考量的變數很多，除了本身長時間高強度阻力訓練會增加心血管疾病的風險外，是否使用生長激素、睪固酮等藥物也會影響壽命。也許一開始會讓你感受很棒，肌肉快速肥大，但額外補充促進合成訊號的荷爾蒙，基本上就是讓你的生命蠟燭兩頭一起燒。高蛋白飲食或特地補充支鏈胺基酸（leucine in BCAA for muscle growth is pro-aging），透過mTOR路徑加速細胞生長。沒錯這些都屬身體的必須胺基酸，對身體有益處是建立在一個平衡的先決條件下。mTOR的過度活化，在所有實驗物種包括人類都是促老的。

回歸到生物老化科學（biogerontology），胚胎發育、生長成熟、老化，站在細胞層面本就是同一件事情，是生命表現的一部份，目的在於達成演進與繁衍。單細胞生物得以複製自己；多細胞生命體也是透過穩定的老化過程，成長茁壯，達成繁衍哺育的使命。加速任何一個成長階段，都是在加速老化。

大家最關心的吃

吃跟促老的關係，可以分兩個面向：

1· 什麼時候吃（when）。進食後血糖上升，胰島素分泌，身體的生長合成訊號會打開，長時間除在合成代謝對身體來說是一種負擔，會加速細胞老化，進一步引發各種老化疾病。

2· 吃什麼東西（what）。吃的東西造成的身體反應（ex. 精緻澱粉、簡單糖造成血糖快速上升），抑或代謝後的化合物會引發身體些不好的反應（ex. 紅肉消化分解後的促發炎物質），直接或間接加速身體細胞的老化。

葡萄糖是我們主要的能量來源。人類高度進化的大腦隨時需要高能量的代謝，是演化生存的關鍵。碳水化合物（carbohydrate）是最好的葡萄糖來源，是什麼原因讓我們常把碳水跟邪惡劃上等號？

吃宵夜、少量多餐等飲食習慣，讓身體消化系統的生理時鐘一天開啟的時間過長，胰島素生長訊號（insulin signaling pathway）長時間打開，會促老。

血糖升的太快、太高，也會加速老化。所以含糖飲料是一百分促老的^[3]！因為液態的葡萄糖吸收相當快，造成血糖快速上升。吃一頓大餐不會促老，但吃一頓大餐後躺著休息看電視，放任血糖紛飛，會促老。多吃碳水化合物不會促老，但都以精緻澱粉（白米、白麵包、麵條）為主會促老。地球上人口平均壽命最長的幾個地方（blue zones），他們共同的飲食習慣就是吃很多複和式碳水。 

再來我們講蛋白質。蛋白質由胺基酸組成，是人體細胞蓋房子不可或缺的原料。來源分成動物性蛋白跟植物性蛋白。雖然都是由胺基酸組成，但是在包裝上還有胺基酸的組成比例不同。

動物性蛋白質的包裝充滿了促發炎分子（ex. Neu5Gc, endotoxins, heme iron），這些分子會影響的腸道菌叢（microbiome）的生態，並且增加發炎物質（ex. TMAO）的分泌。另外動物性脂肪帶硫的胺基酸（cysteine and methionine）比例較高，腸道細菌會將其分解成硫化氫 （H2S, hydrogen sulfide），進一步傷害腸道的黏膜細胞健康（gut lining damage）。

植物性蛋白則由各種的抗氧化劑（antioxidants）、植化素（phytochemicals）、礦物質維他命所包裹，不僅可以優化我們的腸道菌叢，也可以有效減低全身的發炎。研究顯示轉換成植物性飲食3週，可以有效減低29％的發炎指標。

上述這篇2022年Nature的大作，我們可以清楚看到吃哺乳類的肉食性動物（ex. 獅子老虎）癌症的機率是大幅高於草食性動物的。

最毒最促老的就是加工紅肉，因為含有硝酸鹽/亞硝酸鹽（nitrates/nitrites），火腿培根都歸類在世界衛生組織國際癌症研究中心(IARC)將加工肉列為1級致癌物、紅肉則是2A致癌物。紅肉在高溫烹煮時產生的糖化終產物（advanced glycation end products , AGEs）、環胺類（heterocyclic amines, HCAs）以及多環芳香烴（polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs）等化合物質，對遺傳物質也是高度有害促老的。研究顯示：多吃50克加工紅肉的人，罹癌機率會提高18％；每天多吃100公克的紅肉，罹癌機率會提高17％。

順應基因作息，反之則是促老！

我們是用同一套系統設計出來的。正確使用你的身體，可以讓你身體上的細胞處在最佳效能、最佳修復的狀態。身體上的細胞每天都在老化（包括癌細胞產生），靠著細胞本身基因修復、幹細胞補充與免疫系統汰換的能力，才得以保持生物平衡。

全身上下的細胞都有一個生理時鐘（circadian clock），讓各器官能順應時鐘運行，幫助細胞之間協調運作，可以讓身體處在最有效率的運轉。

睡眠是大腦與各系統之間的修復時段，確保足夠時間與品質的睡眠。

短期的壓力可以幫助健康，慢性壓力卻會殺死你身上的細胞。每天晚上是我們壓力激素（皮脂醇）的空窗期，避免晚上壓力激素不降反升的行為。

我們是依賴腸胃道多樣化的細菌，來分解吸收許多重要的營養素，不當的生活習慣與飲食會造成腸道菌叢失衡（dysbiosis），底層的十二老化標誌之一。

過高的脂肪存量（肥胖），會影響全身膽固醇的代謝，增加循環系統的負擔，加速代謝系統與心血管系統細胞的老化。身處在都市的現代人，不再需要這麼高的能量儲備（脂肪）來提高存活率了。

人類本就是群體生活的物種，基因裡的我們是需要社交支持的。品質社交透過促進腦細胞的健康，改善整體的身心健全（well-being）。而社會孤立（social isolation）本就是攸關存亡的壓力反應，原始人被族群（tribe）放逐是無法在大自然生存的。社交壓力與身體慢性發炎高度相關，也是底層的老化標誌。

人類是"動"物，要活就要動。現代人久坐（sedentary lifestyle）^[4]的生活習慣盛行，對全身必要的肌肉骨骼系統，心肺系統，代謝系統都無法正常的運作。缺乏運動在研究是加速所有老化標誌的，高級促老！

活動量越高（右下背景綠色的區塊），整體全因死亡率越低。而久坐不動的生活型態佔一天的比率越高（左上背景紅色區塊），則相對的全因死亡率也一併提升。

我們都對老化成癮QQ

如前所述，演化的最高指導原則是繁衍，大家所謂的自由意志（free will），背後都有一股隱形的基因力量（innate hardwired），賦予我們延續遺傳物質的使命，在有機會提高繁衍、生存機率的時候，將自身健康拋之九宵雲外。

生存機制是短視近利的，什麼東西血糖可以上升的快，什麼食物充滿油脂熱量高，都是在野外生存救命的稻草，多巴胺因此大量分泌，驅使我們行動（吃），並且牢牢記得"喔！！這個東西好！！"。在龐大的多巴胺驅動下，意志力宛如一張薄紙。

上學時肚子餓，早餐店吃的是火腿蛋土司或培根蛋餅，讓我們的大腦把肚子餓跟這些帶有加工紅肉的食物建立關連（association）的腦迴路。未來早上肚子餓的時候，就會反射憶起火腿蛋可以救你，對其產生渴望（craving）。

抽煙會增加40%的全因死亡率（all cause mortality），高度致癌，被WHO歸類在1級致癌物。煙草的燃燒過程（combustion process），產生至少250種以上對細胞有害的化學物質，造成DNA的損傷引發癌化，也是高度促老。

但每個染上煙癮的人，多半是年輕時跟著朋友一起抽，是社交、同儕認同的一部份，對大腦來說是有回饋的。尼古丁（nicotin）是一種中樞神經興奮劑（psychoactive）^[5]，促進大腦分泌多種神經傳導物質，包括多巴胺，讓你感覺良好，暫時消除負面情緒，形成一個正向回饋（positive reinforcement）。所以很多煙癮者其實並不喜歡煙味，但抽煙已經是大腦去除負面情緒的習慣路徑，這是許多成癮行為的核心，難以戒除。

戀愛的時候更慘！！大腦告訴你這是一個繁衍的機會，多巴胺大量分泌，未達目的，不擇手段。多少人為了愛情做出許多傷身或危險的事情，要說以基因延續為己任，置個體死生於度外，一點也不為過。

人類是群體生物，基因裡甚至寫了要為了種族繁盛（species proliferation）而犧牲奉獻的動機。因為這樣更有利於物種遺傳物質的延續。

大自然雖是如此設計，但我們是否就應該盲目遵循著演化賦予的本能，只要能提高整體生存繁衍的機率，不計自身代價，放任老化橫行，把自己的身體當成一個過渡可拋棄的產物嗎？

生物年齡（biological age）vs 時間年齡（chronological age）

現有的技術，已經可以透過檢測表觀基因改變的型態（methylation pattern），瞭解你的生物時鐘（biological clock）是走的快還是慢。這是老化底層分子改變的監測，我們可以知道自己現在的老化速度，透過生活習慣、飲食、運動等改變，身體到底是加速老化，還是減緩老化。

今年發表於美國老化科學的大型研究中，我們可以看會加速生物時鐘（表觀基因老化）的原因：抽煙（smoking）第一名，最強的生物時鐘加速器，接著是酗酒（alcohol）、腰圍過胖（waist size）、過高體脂肪（body fat），過高BMI，高發炎指標（CRP）、高三酸甘油酯（triglycerides）、兒童時肥胖（childhood obsity）、糖尿病（diabetes）

“For each one year increase in the difference between chronological and epigenetic age (the Δage), there was a 6% increased risk of developing cancer within three years and a 17%  increased risk of dying of cancer in the next five years” (Jylhävä et al 2017)

時間年齡變成只是你身分證上面的數字，你不一定比年紀小的"老"。生物年齡在研究統計中式與各種老化疾病發生率、健康壽命（healthspan）、餘命（lifespan）有顯著關連性的。健康只有20％由基因決定，另外80％則跟你每天的選擇有關，而你的行為經歷進一步影響著表觀基因的改變。透過檢測表觀基因時鐘（epigenetic clock），做為我們健康老化行為的指引。

從根本原因預防與逆轉所有老化疾病，有效抗老（anti-aging），遠離促老（pro-aging）。

我目前如何遠離促老因子？

• 避免不必要的放射線檢查
• 晚上為壓力空窗期，不處理公事，不生氣
• 站著看診，避免久坐
• 飲食窗口，不吃宵夜
• 聚餐才吃哺乳類
• 不喝含糖飲料，聚餐才吃甜點
• 避走車水馬龍的街道
• 遇到二手煙一定閉氣離開
• 避免單一食源
• 遠離毒殺、天然清潔、不吸燃廢

備註  ^{[1] [2] [3] [4] [5]}