抗老 Anti-aging

如果把身體想像成汽車的引擎，怎麼樣的使用方式，它才可以承載我們走最遠的距離呢？

車子在高速公路穩定的行駛，相較於在市區走走停停，油耗是最低的，零件磨耗也較低，引擎有最佳的使用效能。同樣的引擎壽命可以跑最遠的距離。

車子不定期要拉高轉速衝刺一下，可以幫助引擎排出積碳與沉積物，維持汽缸通暢。偶而的極限奔馳，可以幫助引擎長年維持最高轉速與管路通順，因應不同的路況需求。

身體的長壽路徑（longevity pathways）

為了在多變的大自然中生存，演化賦予了我們調控能量使用的基因。在資源充沛時，我們善用能量來生長^[1]，促使個體發育成熟以進行繁衍。而在環境險峻時，細胞減少不必要的耗損，增加能量運用效率，來提高生存機會。 

這些促進長壽的生存基因，在演化上是高度被保留（highly conserved）的。像是熱量限制（calorie restriction）、↓Insulin like signaling（IGF），↓ mTOR，↑Sirtuins，↑AMPK等一系列的生理路徑，從單細胞的酵母菌一路到多細胞的哺乳類動物，都存在他們的DNA裡面。人類也逐步透過這些標準生物（model organism）的實驗^[2]，才得以解開老化之謎。 

而這些長壽路徑（專有名詞不重要，但要瞭解背後的概念），他們有一個共通點：都是在細胞承受能量壓力時被活化！

不定時的細胞能量壓力（energy stress）

IGF、mTOR等路徑，會促進細胞使用能量進行合成代謝（anabolism），是在生命體溫飽的時光活化，你的身體覺得現在的資源是充沛環境是安全的，因此開始生長與繁衍，然而此時期的細胞老化是加快的。

而Sirtuins、AMPK等路徑，則是在資源匱乏時被啟動。藉由基因的修復來優化細胞運作，調控分解代謝（catabolism）來維持細胞能量平衡。這個時期的細胞老化速度相對是緩慢的。

運動，就是最簡單的全身能量壓力，可以有效提高NAD levels，促進Sirtuin基因的表現。

我們可以用生物的激活反應（hormesis effect）來瞭解背後的道理。在一定程度的壓力下，細胞透過適應（adapt）回復平衡（hormesis）的過程，反而會變的更健康。

而當壓力超過一定的閥值時，則會造成不可逆的細胞傷害，最終可能影響個體的生物功能與縮短壽命。

What doesn't kill you makes you stronger！

by Nietzsche（哲學家尼采的名言原來有科學支持）

那到底需要什麼程度的逆境（adversity）呢？既可以達成促進健康，又不會造成永久性的傷害。不同的壓力（熱量、運動、溫度等等），不同的個體，都會有所差異（包括了強度與時間頻率），這部分未來依主題會另文詳述。

平時最佳化細胞效能（energy efficacy）

抗老，第一大重點如前述，就是不定時給自己的身體挑戰！

第二大重點，就是讓你身體上的細胞，平時的運轉處在最有效率、最佳修復的狀態。這部分乍聽之下很抽象，我們可以先來瞭解，是什麼決定細胞的運作效能？又是什麼決定細胞的修復能力？

答案一：保持細胞最佳效能的秘訣，就是順應全身細胞的生理時鐘（circadian clock）

地球上絕大多數的生物，都無可避免的經歷著白天與黑夜的週期交替。不論是植物^[3]動物，身上每一個細胞都有所謂的時鐘基因。

我們可以從2022年5月Cell這篇著名的研究來一探究竟：

研究者比較了26個哺乳類物種，透過大量基因的對比分析（comparative analysis），確定了數千個與壽命呈現正相關或負相關的基因。

結果顯示兩個重要發現：

1. 平時細胞的能量代謝高低（粒腺體工廠的大動肝火 vs 鴨子划水），是由日夜週期網絡（circadian networks）相關的基因所控制。
2. 而遺傳物質的修復代謝，則主要受多能性網絡（pluripotency network）相關的基因所控制。

舉凡輪班工作者（醫護、警消、航空運輸等）的流病統計，或者透過變動光照、睡眠、何時進食、何時活動等介入的研究實驗中，都可以發現生理時鐘與各種健康指標、老化疾病的發生率有顯著關連。

我們有一個接受光照的主時鐘^[4]，位於大腦下視丘的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN），主時鐘的細胞又與各內分泌腺體相連，指揮全身其他細胞的生理時鐘^[5]。也就是說，不同的器官組織，都有屬於自己的生理時鐘。　

清醒與入睡是腦細胞生理時鐘的轉動；早上第一口進食喚醒的是消化系統的時鐘，腸胃道肝臟等器官開始分泌做工；運動時喚醒的是全身肌肉細胞的時鐘。

身體上的每一個細胞，在一天中對的時間，做自己該做的事情，而彼此之間又配合得宜。就像是管絃樂隊演奏時，下視丘主時鐘是樂隊的指揮（conductor），告訴大家何時開始。不同的器官就像是個別的樂器分部，有自己的節奏旋律，但仍需聽從指揮，跟隨樂章的拍號，聲音的頻率才能合音（harmony）悅耳，才能演繹出美好的音色。

我們可以從生理時鐘與細胞老化（老化標誌）的研究^[6]中得到佐證，舉凡像是粒腺體效能、NAD level（長壽基因SIRT1的活化需仰賴NAD輔脢）、端粒脢（可修復端粒長度）的活性等，都因生活作息是否順應週期而受影響。 

生理時鐘影響細胞效能，細胞效能影響老化速度，老化速度則決定了生命長短。

心律是輸送能量的節拍器

雖然心律並不等於代謝速率，但它表示身體的血流速度，間接與代謝的快慢有關。你把哺乳類動物的心律與平均壽命攤開來看，你會發現一般平均壽命短的物種，心跳比較快，而壽命較長的物種則較慢。

最長壽的脊椎動物 - 格陵蘭鯊（Greenland shark），心跳平均一分鐘只跳五下，相較於人類每秒至少一下，整整差了12倍之多，平均可以活到三五百歲。心臟是將血液打往全身的引擎，將攜帶氧氣的紅血球與各種養分送往全身細胞，並且將廢物帶走。當你的細胞處在高效能的狀態，細水長流的能量輸送與代謝，就足以身體應付日常的功能運作。

有關人體的研究也顯示較低的休息心律（非心律不整等心臟疾病），有助於各項健康指數（心血管疾病、癌症）與長壽。而偏高的休息心律，則與許多慢性疾病、老化有顯著關連。

那重點來了，透過什麼生活型態或訓練，讓我們可以保持較低的休息心律呢？

• 規律的有氧運動可以。定期最大攝養量（VO2max）的訓練更有幫助。
• 紊亂的晝夜節律則會提高休息時心律，而規律的日夜作息則可有效減低休息時心律。
• 慢性壓力、焦慮，都會使身體的交感神經與壓力激素長期處在偏高的狀態，透過有效的壓力管理（stress management）與放鬆訓練，夜晚的壓力空窗期（stress free window），都可以有效降低平均的休息心律。

這邊會舉休息心律（resting heart rate, RHR）為例，是因為它是我們都方便檢測的一個巨觀指標。其他像是自覺疲勞指數、運動攝養量、微觀至粒腺體效能（oxygen affinity p50mito)、表觀基因年齡（biological age）等，也都可以透過檢測，來瞭解身體細胞效能的狀態，作為有效抗老的回饋指標（biofeedback）。

多能性網絡決定了物種的修復能力

如前述，細胞的能量工廠，是污染促老的火力發電，還是友善環境的綠能發電，受生理時鐘相關的基因所調控。而身體修復細胞的能力，則是掌握在多能性網絡相關的基因手上。

多能性網絡（pluripotency network）直接參與了遺傳物質損傷的修復。被發現用來重新編程體細胞的Yamanaka factors（其中的OCT4、SOX2）等在內的許多基因，都包括在內。

幾十億年的演化，激活了多能性網絡的表現，讓生命在達成繁衍目的之前，不會因為失速的老化而遺憾身亡。但也因為基因已經延續，演化無意耗工永續維持個體的平衡（disposible theory）。隨著生命體度過了適婚年齡（繁殖期），多能性網絡的效能也開始逐漸凋零。

人的一生身體都存在著各式各樣的幹細胞，依靠分化（differentiate）的能力，幫忙衰老的細胞再生（regenerate）以及修復受傷的組織（repair）。但隨著年齡老化，幹細胞也因為多能性網絡的低落，逐漸失去其分化功能細胞的效能，以及自身幹細胞的永續補充。

我們是否有辦法重拾年輕時的修復能力（reparative capacity）？

只要能永保年輕時的修復效能，不論是在基因還是表觀基因的損傷老化，生命體都能維持其遺傳物質的完整性。也就是說，最佳化遺傳物質的修復能力，可以有效對抗老化，達成健康長壽。

最長壽的哺乳類動物弓頭鯨（bowhead whale），靠著更精準效率的遺傳物質修復能力^[7]，讓龐大身軀的細胞，可以在其漫長的鯨生（可達200歲以上）中免除癌症，有著超高表現的遺傳物質穩定性（hyper-stable genome and epigenome）。 

你是否有聽過的駢體動物實驗（parabiosis）？我們將健康年輕老鼠與衰老鼠的血管接在一起，透過血液共享，讓衰老老鼠有更好的細胞修復能力，因而減緩其慢性病進程與老化。這一類的研究顯示部分活化修復能力的因子存在血液之中，然而僅是透過上游多能性網路基因的下游產物與相關連的微小RNA，目前仍然無法顯著改變多能性網絡的效能。

答案二：想要永遠維持年輕時的修復能力，最好的方式就是直接編程（cellular reprogramming）多能性網絡。

People ages at different rates!

可見不同物種之間，壽命的長短有一部份受基因的影響，是天註定的。但單一物種不同的個體，壽命則有更多決定在老化的速度上。老化速度受因基因的表現（如前的長壽基因能有效減緩老化）而有所不同，而基因的調控正是仰賴"表觀基因"的功能。表觀基因（epigenome）是我們基因（genome）的作業系統（operation system），透過結構上的分子修飾與各種酵素，來決定基因的開關與表現。在影響個體平均壽命的因素中，表觀基因的權重更勝過基因本身。

基因相同的雙胞胎研究顯示，基因影響只有佔壽命變異數（variation in life expectancy）的兩成左右，其餘八成則由我們每天的行為（lifestyle）、經歷（exposure）所決定（and luck）。也就是說，老化速度的決定權在你的身上，是我們每天選擇的結果。

那我們可以做什麼，來設定表觀基因，減緩老化速度呢？

生理時鐘 可以！

身處逆境（飢餓、寒冷、高強度體能）可以！

規律運動、品質社交、充足睡眠、飲食選擇、壓力控制 可以！

我們有什麼科學實證的標準（science-based protocols）可以執行？

我們如何最佳化個人的日夜週期、運動、睡眠、壓力控制、社交、飲食？

我們該相信哪些抗衰老的補充品、該接受哪些抗衰老的醫療介入？

我們需要更好的工具與檢測，引導我們走在健康老化的道路上。

長生不老的一天？

抗老，可以說是幫助全身的細胞，維持最佳的效能與修復能力。也可以稱做慢老（slow-aging），旨在減緩我們老化的速度。

站在生物層面，人體是極度複雜多變的，但站在物理層面，它依然是有限的（finite）。計算生物學如今蓬勃發展，有鑑於科學家們在數位世界中建構各式各樣的生物虛擬模型（computer simulations of biological systems），在運算與AI飛速進步的時代，人類是有很大的機會可以解開生物長生不老之謎的，目前並沒有任何科學可以證明生命體的壽命是有限的。但應該是要在出生前或小時候就介入，我們是用不到的。

備註  ^{[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8]}